近期,来自四川大学华西医院的杨丽教授和刘敬平教授团队在Advanced
Science杂志发表了题为“Liver-Secreted Extracellular
Vesicles Promote Cirrhosis-Associated Skeletal Muscle Injury Through
mtDNA-cGAS/STING Axis.”的科研论文,IF=14.3。
研究背景:
肝硬化(Cirrhosis)是各种慢性肝病的晚期,影响着全世界约1亿患者。骨骼肌萎缩(Sarcopenia)是肝硬化患者常见的并发症,其发病率在23% 到70%之间,也是肝硬化患者死亡的独立风险因素。尽管已有营养补充、运动和小分子药物治疗等干预措施,但由于骨骼肌萎缩的病理复杂,这些干预措施的临床效果仍不理想。近年来,越来越多的研究表明,肝脏和肝外器官、组织之间的相互作用和这些器官间的相互作用在多种疾病的发病机制中起关键作用。细胞外囊泡(EVs)是由组织细胞分泌的磷脂双分子层膜性囊泡,它可以进入循环系统并到达组织,在器官间的通讯中起着重要作用。然而,肝硬化来源的EVs如何介导骨骼肌萎缩的具体机制尚不清楚。因此,本研究旨在探讨肝硬化来源的EVs在骨骼肌萎缩中的作用及其潜在机制。
研究成果及意义:
在本研究中,作者首先通过胆管结扎(BDL)和四氯化碳(CCL4)诱导的方式构建了两种小鼠肝硬化模型来模拟肝硬化状态下的骨骼肌损伤。接着作者收集了肝硬化患者和健康对照者的血液样本,采用超速离心法分离肝脏组织和血浆中的EVs,并通过透射电镜(TEM)、纳米颗粒跟踪分析(NTA)和Western Blot等实验进行鉴定。随后作者将PKH26荧光染料标记的EVs与巨噬细胞共孵育,结果显示受损肝脏分泌的EVs能够通过血液循环到达骨骼肌,并被肌肉中的巨噬细胞摄取。然后,作者通过RNA测序分析了肌肉组织的基因表达变化,并结合蛋白质组学分析EVs中的成分,确定了肝硬化状态下受损肝细胞分泌的EVs中富含线粒体DNA(mtDNA),且mtDNA含量与肝损伤的严重程度呈正相关。最后,作者通过免疫印迹(WB)和免疫荧光(IF)实验表明,mtDNA是EVs激活cGAS-STING信号通路的关键因素,去除EVs中的mtDNA可以显著减弱其对巨噬细胞和肌肉细胞的促炎作用。并且使用抑制剂GW4869或敲除Rab27a基因去抑制肝脏EVs的分泌或阻断STING信号通路,能够显著减轻肝硬化小鼠的骨骼肌炎症和萎缩,并改善肌肉功能和结构。最终作者认为,肝硬化患者的肝脏分泌EVs的数量显著增加,且这些EVs富含mtDNA。肝EVs能够诱导巨噬细胞的炎症反应,并通过mtDNA激活cGAS-STING信号通路促进骨骼肌的炎症和萎缩。同时,抑制肝EVs的分泌或阻断cGAS-STING信号通路,可以减轻肝硬化相关的骨骼肌损伤。这项研究为预防和治疗肝硬化相关的骨骼肌萎缩提供了潜在的治疗策略,为未来的研究和临床应用提供了重要的方向。
该研究中使用本公司外泌体红色荧光标记染料(UR52302)对外泌体进行标记,然后与细胞进行共孵育实验,并通过激光共聚焦观察到巨噬细胞和肌细胞对EVs的摄取。
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参考文献:Liver-Secreted Extracellular Vesicles Promote
Cirrhosis-Associated Skeletal Muscle Injury Through mtDNA-cGAS/STING Axis. Advanced
Science. 2025 Jan 13;12(9):e2410439.
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