α -酮戊二酸能够有效调节人类年龄,延缓身体老化

α -酮戊二酸( AKG )是三羧酸( TCA )循环中最重要的中间代谢产物之一,也被称为三羧酸循环( Krebs )或柠檬酸循环( Citric acid cycle ),是细胞能量代谢、氨基酸合成、胶原蛋白合成和表皮调控的必需因子。在细胞代谢中,多种代谢途径参与AKG的形成和解离。)在TCA循环中,AKG由异柠檬酸氧化脱羧产生,由异柠檬酸脱氢酶( IDH )催化;) AKG由谷氨酸脱氢酶通过谷氨酸氧化脱氨形成;) AKG由AKG脱氢酶脱羧生成琥珀酰辅酶A和CO2。重要的是,AKG是一种无毒的化合物,具有溶于水的能力,在水溶液中具有很好的稳定性。有趣的是,AKG增加寿命,调节干细胞潜能,延缓与年龄相关的生育力下降,并防止癌症进展。

在动物模型中,AKG可以延长年龄和健康寿命

1线虫  秀丽隐杆线虫秀丽隐杆线虫( C. elegans )是衰老、长寿等生物学研究的重要模式生物之一。超过200个影响寿命的基因在决定秀丽隐杆线虫的寿命中发挥作用。最近,Chin等人发现8 m M AKG可使秀丽隐杆线虫寿命延长50%,延缓衰老相关表型并降低耗氧量。他们发现抑制AKG脱氢酶复合体或形成终产物琥珀酰Co A的α-酮戊二酸脱氢酶复合体( OGDC )也能延长寿命。ATP合成酶可以被AKG抑制,当ATP合成酶被敲低时,AKG不再增加寿命。重要的是,他们发现在饥饿诱导内源性AKG水平升高的饮食限制( dietary restriction,DR )动物中,外源性AKG并不能延长寿命,这表明AKG是通过DR ( Chin et al , 2014)介导长寿的主要代谢产物。Teo等( 2019 )也证明了TCA循环在秀丽隐杆线虫寿命调控中的重要作用。他们在组成型表达低水平人A β 1泛神经元的转基因秀丽隐杆线虫GRU102中模拟β淀粉样蛋白( amyloidbeta,Aβ )诱导的线粒体紊乱。通过代谢组学、转录组学和计算建模,他们发现即使在低水平的A β表达后,TCA循环代谢也会发生改变。GRU102表现出限速AKG脱氢酶活性的降低。二甲双胍(一种已知的抗糖尿病和抗衰老药物)逆转了A β诱导的代谢缺陷,减少了蛋白质聚集,并使GRU10的寿命正常化,表明AKG和二甲双胍通过相同的机制发挥其抗衰老作用。

2黑腹果蝇

黑腹果蝇是一种重要的遗传学模式生物,在衰老研究中有着悠久的发现历史。一个健康且保持良好的远交果蝇种群的最大寿命约为90天。最近的研究表明,AKG以剂量和性别依赖性的方式增加果蝇Canton-S品系的寿命。因此,需要在膳食补充剂中添加10 mM AKG以延长最大寿命。此外,AKG对两种性别的年轻果蝇和中年雌性果蝇的寒冷昏迷恢复时间(CCRT)发挥积极作用。因此,含AKG的饮食不影响年轻果蝇的冷硬化,而它增加了中年果蝇对重复冷处理的抵抗力。AKG促进CCRT降低的背后似乎是抗氧化能力和氨基酸合成的增加。

最近,Su et al.发现,饮食AKG可以增加、增强或减少与果蝇寿命延长相关的基因表达变化。他们发现,5 μM AKG延长了果蝇的寿命,但降低了它们的生殖活性。AKG增加了对热应激的抗性,并诱导了更高水平的热休克蛋白(Hsp 22和Hsp 70)表达。他们还发现Cry,FoxO,HNF 4,p300,Sirt 1和AMPKα的表达被AKG显著上调。而HDAC4、PI3K、TORC、PGC和SREBP的表达在AKG处理后下调,表明AKG通过激活AMPK信号传导、阻断mTOR通路和降低ATP/ADP比率来发挥其延长寿命的作用。

3实验室小鼠

在哺乳动物中,AKG的循环浓度随着衰老而下降。因此,与中年小鼠(10个月大)相比,年轻小鼠(2个月大)具有更高水平的AKG,并且在老年小鼠中施用AKG增强了它们在用高脂饮食(HFD)攻击后的葡萄糖耐受能力,以及降低了体重和脂肪量。这些代谢变化似乎伴随着腹股沟脂肪组织中棕色脂肪基因和蛋白质表达的增加。

调节炎症似乎是最基本的机制之一,因此AKG在小鼠中发挥其延长寿命的作用。最近,Shahmirzadi及其同事发现,AKG的钙盐(Ca-AKG)通过降低全身炎症细胞因子水平和诱导抗炎细胞因子IL-10来延长寿命。他们发现,Ca-AKG分别使雌性和雄性的寿命延长10%和5%。有趣的是,它诱导雌性T细胞中IL-10的产生水平高于雄性。重要的是,IL-10敲除(KO)小鼠表现出脆弱的表型、肌肉力量下降、更高的死亡率和高水平的各种促炎细胞因子(IL-6、IL-1b、TNFa、CXCL-1和IL-12),这表明AKG通过增强T细胞产生IL-10来延长寿命。最近,研究表明AKG促进杯状细胞分化,维持对肠道上皮和粘膜损伤的保护,并减少葡聚糖硫酸钠诱导的体重减轻、总出血和疾病活动性。

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